I våras publicerades den första studien där gensaxen CRISPR/Cas9 använts för att förändra gener i syfte att behandla patienter med cancer. Forskning för att utveckla och förfina metoden pågår på flera håll.

Att forskare skulle kunna gå in och förändra arvsanlag med hög precision var länge en utopi. Sedan tidigare kunde de förändra arvsanlag, men teknikerna var ofta besvärliga och det gick inte att styra var saxen klippte. Emmanuelle Charpentier var gästforskare vid Umeå universitet då hennes forskargrupp upptäckte att i CRISPR/Cas9 fungerar molekylen RNA som en guide för enzymet – saxen – och visar precis var i arvsmassan den ska klippa.

I dag används CRISPR/Cas9 av forskare inom medicin och biologi världen över. I februari i år publicerade amerikanska forskare i tidskriften Science de första resultaten från en studie där metoden använts på tre svårt sjuka cancerpatienter. Patienterna var i 60-årsåldern, två kvinnor och en man, varav två hade blodcancern multipelt myelom och en hade sarkom, cancer i kroppens stödjevävnader.

Forskarna plockade ut T-celler från patienterna och använde sedan gensaxen för att bland annat inaktivera en gen som bromsar immunförsvaret. De lade också till en gen som är specialiserad på att hitta särskilda tumörer.

Det här är numera en standardmetod för att redigera celler, förklarar Karl-Johan Malmberg, professor i immunologi vid Oslo universitet och gästprofessor i cellbaserad immunterapi mot cancer vid Karolinska institutet. Han tycker att studien är elegant.

– Det är ett konceptuellt spännande tillvägagångssätt eftersom du kan skräddarsy din cell genom genetisk manipulation. Du kan få cellen att känna igen det du vill att den ska känna igen och slå ut bromsmolekyler som hämmar T-cellens respons mot tumören, säger han.

AV DE TRE PATIENTERNA i den aktuella amerikanska CRISPR/Cas9-studien har en avlidit och två har blivit sämre i sin sjukdom. Bäst resultat syntes hos sarkompatienten, vars modertumör först krympte men sedan växte igen.

Det är inget som Karl-Johan Malmberg tycker är nedslående eller förvånande. Den här typen av ny forskning görs på få och mycket svårt sjuka patienter som inte har några andra alternativ.

I framtiden hoppas forskare kunna använda donerade celler från friska personer som redigerats med gensax i förväg.

– Det är något som CRISPR/Cas9 kan användas till. Det stora problemet just nu är att man måste göra de här förändringarna av cellerna vid varje behandlingstillfälle.

Enligt Karl-Johan Malmberg kommer gensaxen att bli en viktig del av all framtida immunterapi där forskare förändrar celler som de vill stoppa in i patienter. Det forskas också intensivt för att förfina gensaxen, och finns olika varianter av den. Själv menar Karl-Johan Malmberg att genetiskt modifierade stamceller är framtiden.

– Då får hundra procent av cellerna den genetiska förändringen du vill ha, och du kan producera hundratusentals doser. I den amerikanska CRISPR/Cas9-studien var det 30 procent av cellerna som inte visade någon förändring.

KARL-JOHAN MALMBERG forskar själv på så kallade IPS-celler. Det är vanliga celler från en donator som omprogrammerats till stamceller. Han har forskningsanslag från ett amerikanskt företag där han också är vetenskaplig rådgivare. I USA har företaget nyligen fått en klinisk prövning med IPS-baserade immunceller som riktar sig till patienter med multipelt myelom godkänd av det amerikanska läkemedelsverket FDA. Dessa IPS-celler har tre genetiska redigeringar, varav en är genomförd med CRISPR/Cas9.

– Det finns få andra kliniska koncept med gensax som har kommit lika långt. Patienter behandlas med IPS-cellerna i USA och vi hoppas nu få hit kliniska prövningar till Sverige och Norge, säger Karl-Johan Malmberg.

Just nu sker en fullständig explosion av cell- och genterapiprodukter som är på väg in mot större kliniska prövningar för att visa att de är effektiva och ekonomiskt försvarbara, berättar han.

– Det kommer att handla om frågor som: Vilket koncept är bäst? Vilken gensax är säkrast? Vilken cell är bäst att göra förändringar i?

Karl-Johan Malmberg tror inte att vi får vänta länge innan en CRISPR/Cas9-behandling införs i sjukvården, kanske runt två år. Däremot kommer den inte att konkurrera ut traditionell cancerbehandling som cytostatika och strålning. Snarare handlar det om att lära sig att kombinera olika strategier. Redan nu ser vi till exempel hur strålning kan vara möjligt att kombinera med CAR T-cellterapi. Teorin är att den gör tumörcellerna mer synliga för immunförsvaret så att det upptäcker och kan angripa dem.

Drömmen, berättar Carl-Johan Malmberg, är att kunna använda gensaxen direkt i människor på ett målinriktat sätt, så kallad in vivo-behandling. Då behöver man inte plocka ut några celler utan gensaxen förs in genom injektion och gör jobbet direkt i kroppen.

– Då pratar vi kanske fem, tio år framåt i tiden.

ÄVEN EDVARD SMITH tror att gensaxen kommer att finna sin roll när det gäller cancerbehandlingar. Men framför allt kommer den att spela en stor roll vid ärftliga sjukdomar som beror på fel i arvsmassan. Då går forskarna in och helt enkelt korrigerar den gen som orsakar sjukdomen.

Forskningen har kommit längst när det gäller ärftliga sjukdomar som har med röda blodkroppar och immunsystemet att göra.

– Det pågår många sådana försök världen över. Det är spännande områden där jag tror att vi inom loppet av tio år får se många nya behandlingar.

Allt började på 1980-talet, berättar Edvard Smith. Då hittade japanska forskare en dna-sekvens som återfanns i många bakterier. I början av 2000-talet insåg andra forskare att sekvensen utgjorde ett system som bakterierna använde för att försvara sig mot virus.

Forskaren Emmanuelle Charpentier upptäckte att en bakterie, när den blir infekterad av ett virus, försvarar sig genom att klippa sönder viruset med en vass kniv, bestående av molekyler, och behålla delar av viruset i sin egen arvsmassa. Nästa gång bakterien blir attackerad kan den mer effektivt förstöra viruset. Immuniteten följer med till nästa generation av bakterier.